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心不全の薬物治療

急性期治療方針

急性心不全の初期対応から急性期病態に応じた治療の基本方針

基本的治療方針

• 急性期治療は病態に応じた薬剤選択を行って、可及的速やかに臨床的うっ血を改善する。
• 急性心不全の病態は、肺水腫、全身的な体液貯留、低心拍出・低灌流の３つの病態に集約できる。

病態に応じた初期治療

• 酸素改善および肺動脈楔入圧低下には、硝酸薬が利尿薬よりも優れる。

投与の注意

• 急激な血圧低下は腎機能を悪化させるため、少量から開始し適宜増量を行う。

慢性期治療方針

• LVEFの低下した心不全（HFrEF）における慢性期の薬物治療の基本は、アンジオテシン変換酵素（ACE）阻害薬／アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であり、すべての有症候性患者に推奨される。近年、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬、イバブラジン（ifチャネル阻害薬）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の有効性が示されている。
• LVEFの保たれた心不全（HFpEF）に対して、死亡率や臨床イベントの発症率の低下効果予後が認められた薬物治療はない。
• ACE阻害薬、β遮断薬、 MRAはすべての有症候性患者に推奨される。これらの薬剤を基本として、利尿薬、イバブラジン（コララン（βブロッカー））、ARNIを症例に応じて検討する。

心不全は心臓のポンプ機能が障害された結果出現するため、心外膜、心筋、心内膜疾患、弁膜症、冠動脈疾患、大動脈疾患、不整脈などさまざまな要因により発症する。しかし、心不全の多くの症例に左室機能障害が関与し、左室機能によって評価法や治療が異なるため、左室駆出率（LVEF）による分類が多用されている。

LVEFによる心不全の分類

HFrEFの薬物治療：総論

1.神経体液性因子阻害薬
HFrEFの病態では交感神経系およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系が賦活化され、これらの神経体液性因子に対する介入が慢性の収縮不全治療の中心である。 アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬は左室機能不全による心不全患者の生命予後、心血管イベントの抑制効果が確立している。 ACE阻害薬は無症候性の左室収縮機能不全においても、心不全入院の抑制効果、生命予後改善効果が認められており、すべての左室機能低下患者に用いる方がよい｡ アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）は、左室収縮機能低下に基づく慢性心不全患者においてACE阻害薬と同等の心血管イベント抑制効果を有することが示されている。 ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるスピロノラクトン（アルダクトンＡ）とエプレレノン（セララ）は、HFrEFに対して有用である。 β遮断薬であるカルベジロール（アーチスト）およびメトプロロール（メインテート）はHFrEF患者に対する生命予後改善効果が示されている。
2.利尿薬
ループ利尿薬はうっ血解除目的で使用されるが、慢性心不全におけるループ利尿のエビデンスはほとんど存在しない。 長時間作用型ループ利尿薬であるアゾセミド（ダイアート）は循環動態変動作用が緩徐で、神経体液性因子などへの影響が少ないと考えられる。 バソプレシンV2受容体拮抗薬（トルバプタン）（サムスカ）は、プラセボに比してうっ血症状を改善するが、長期予後は改善しなかった。
3.抗不整脈薬
心室頻拍および心室細動などの重症心室不整脈による心臓突然死は、心不全における主要な死因であるが、アミオダロン（アンカロン）は、心不全患者における全死亡率および不整脈死を減少させることが報告されている。
4.血管拡張薬
欧米ではACE阻害薬を用いることのできない患者において酢酸イソソルド（ニトロール）とヒドララジン（アプレゾリン）の併用が生命予後の改善のために推奨されているが、わが国では積極的には使用されていない。 非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（ヘルベッサー）は陰性変力作用を有し、HFrEFによる心不全には禁忌である。
5.ジギタリス・経口強心薬
ジゴキシンはエビデンス上において洞調律心不全患者の心不全増悪による入院を減らすが予後は改善せず、不整脈に関連した死亡を増加させる傾向にあった。 ジゴキシン血中濃度に比例して死亡率が増加しており、LVEF 45％以下の洞調律の心不全患者の至適血中濃度として0.5～0.8ng/mLが推奨されている。 ジギタリスは心房細動合併心不全患者において十分な左室充満時間を得るために用いられ、臨床症状の改善は期待される。
6.ω-3脂肪酸・スタチン系薬剤
EPAとDHAの併用投与は、死亡あるいは心血管系入院を減少させる。心不全に対して投与を考慮してもよい。
7.抗凝固薬
心房細動に対する抗凝固薬投与とワルファリン投与の有効性・安全性において、心不全例においても非心不全例と同様に塞栓症や出血性合併症は抗凝固薬のほうが少なかった。 洞調律における、抗凝固薬の有効性に関するエビデンスはないが、心臓内血栓による塞栓症予防にはワルファリンを使用すべきである。
8.ナトリウム・グルコース共輸送体2 （SGLT2）阻害薬
SGLT-2阻害薬であるエンパグリフロジン（ジャディアンス）、カナグリフロジン（カナグル）、ダバグリフロジン（フォーシーガ）の糖尿病患者における心血管死、心不全増悪による入院の抑制効果が報告された。 ダパグリフロジン（フォーシーガ）、エンパグリフロジン（ジャディアンス）のHFrEF症例における心血管系死亡あるいは心不全入院の抑制効果が報告された。 SGLT2阻害薬は心不全における有用性が示されているが、わが国においてもダパグリフロジン（フォーシーガ）の慢性心不全への適応が承認されている。
9.イバブラジン（lfチャネル阻害薬）（コララン）
最大投与量のβ遮断薬とACE阻害薬（あるいはARB）、MRAを投与されてもLVEFが35％未満、洞調律で安静時心拍数が70回/分以上、過去１年以内に心不全入院の既往があるHFrEF患者において、イバブラジンはブラセボと比較して死亡と心不全入院を有意に減少させた。HR抑制作用がある。しかし重度低血圧では、使用が不可であり、ブロック系も使用が不可である。 HFrEF患者を対象とした、イバブラジンは心不全入院を減少させた。
10.アンジオテンシン受容体ネブリライシン阻害薬（ARNI）（エンレスト）
サクビトリルバルサルタンがACE阻害薬エナラプリルを上回る生命予後改善効果を有することが明らかとなった。 ACE阻害薬、β遮断薬、MRAによる標準治療でなお症状を有するHFrEF患者においてACE阻害薬からARNIへの変更やACE阻害薬やARBと同等に投与することが、クラスI，エビデンスレベルBの治療となっている。

HFrEFの薬物治療：各論

治療の方針

• 左室駆出率（LVEF）の低下した心不全（HFrEF）においては、心拍出量や血圧低下に対する生体の代償機構により、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系や交感神経系が賦活化され、心負荷増大による悪循環を形成する。
• HFrEFにおける薬物治療の重要な目標は、神経体液性因子をコントロールすることによる左室リモデリングの抑制と予後改善である。
• アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬［忍容性のない症例ではアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）］およびβ遮断薬を導入し、忍容性のある限り十分に増量を行うとともに、LVEF 35％未満の有症状例にはミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の併用を行う。
• 自覚症状や左室機能の改善を経時的に評価し、改善が不十分である症例においては新規薬剤［アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）への変更、イバプラジン、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬の追加］による治療強化を検討する。
• 体液貯留による症状の改善を目的に必要に応じて利尿薬を使用する。
• 十分な薬物治療、非薬物治療下においても心不全症状の改善が十分に得られない症例（治療抵抗性心不全）においてはQOL改善を目的とした経口強心薬の使用を考慮する。

HFmrEFの薬物治療

収縮不全に対する薬物治療のエビデンスのほとんどはLVEF 35～40％未満を対象としている｡

HFpEFの薬物治療

• 原疾患に対する基本的治療を中心に、心不全症状を軽減させることを目的とした負荷軽減療法、心不全増悪を引き起こす併存症（心房細動、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患、肺高血圧症、糖尿病、慢性腎臓病、貧血、慢性閉塞性呼吸疾患、肥満など）に対する治療を行うことが基本である。
• 短時間作用型利尿剤（フロセミド）より長時間作用型利尿薬（アソセミド）のほうが予後改善効果、特に心不全の再増悪を抑制する効果が大きかった。

心不全における治療薬推奨クラス

HFrEFに対する推奨クラスごとの治療薬

推奨クラスI	ACE阻害薬：禁忌を除くすぺての患者（無症候含む） ARB：ACE阻害薬に忍容性のない患者 β遮断薬：有症候性の患者へ予後改善目的として MRA：ループ利尿薬、ACE阻害薬が投与されており、NYHA II度以上でLVEF＜35%の患者 ループ利尿薬、サイアザイド利尿薬：うつ血のある患者
推奨クラスIIa	β遮断薬：無症候性の左室収縮機能不全患者 β遮断薬あるいはジギタリス：頻脈性心房細動へのレートコンドール バソプレシンV2受容体拮抗薬：他の利尿薬で効果が不十分の場合 ジギタリス：洞調律患者に対して血中濃度0.8ng/mL以下に維持 経口強心薬：QOL改善、経静脈的強心薬からの離脱目的の短期投与 アミオダロン：重症心室不整脈とそれに基づく心停止の既往のある患者
推奨クラスIIb	ARB：ACE阻害薬との併用 硝酸イソソルピドとヒドララジンの併用：ACE阻害薬、ARBの代用 経口強心薬:β過断薬導入時の併用・炭酸脱水素酵素阻害薬（ダイアモックス）･浸透圧利尿薬など
推奨クラスIII	経口強心薬：無症状患者への長期投与 カルシウム拮抗薬：狭心症、高血圧を合併していない患者への投与 Vaughan Williams分類I群抗不整脈薬の長期経口投与 α遮断薬の投与

急性･慢性心不全診療ガイドライン